El perquè de tot plegat. L’amígdala i els circuits cerebrals de la supervivència i la reproducció

El títol d’aquesta entrada no és cap coincidència. És un homenatge al gran mestre del llenguatge Quim Monzó. Però, a més, és un títol d’allò més adient. Perquè, tot plegat, la vida i la seua evolució són resultat d’una norma sagrada que guia la selecció natural: aquells trets que permeten als organismes sobreviure i arribar a reproduir-se són seleccionats. Per contra, tota característica fenotípica que, d’alguna manera, contravé aquesta norma és eliminada, perquè els seus posseïdors moren aviat i deixen poca o cap descendència.

Quan pensem en el fenotip, sovint ens ve al cap algun tret morfològic: dimensions corporals, color de la pell o dels ulls, atributs sexuals per trobar parella i reproduir-se, urpes, dents o becs per aconseguir i ingerir aliments apropiats, etc. Però la morfologia és inútil sense funció. I una part clau del fenotip, potser la més important, és la conducta. Tenir un bec adient per triturar la closca d’un fruit i menjar-se'n la llavor, com els pinsans que Darwin va descriure en una de les illes Galápagos, no valdria de res si l’animal no haguera desenvolupat una apetència pel fruit en qüestió, i una estratègia adequada per detectar-lo, trobar-lo i menjar-se’l.

En el seu viatge al voltant del món en el vaixell Beagle, Charles Darwin va visitar les illes Galápagos. Allí va advertir que cada illa era ocupada per una espècie de pinsà. Li van cridar poderosament l’atenció les diferències en la morfologia del bec, que semblava adaptar-se a la perfecció en cada cas a l’aliment més freqüent de l’illa en qüestió, del qual s’alimentava el pinsà. Aquesta observació va fer germinar en la ment del jove Darwin la idea de l’evolució adaptativa, mitjançant la selecció natural.

De fet, tot això depèn d’un òrgan, els detalls de la morfologia i funció del qual, tot i ser el més estudiat del cos, són encara un misteri: el cervell. I aquesta és la pregunta: quins centres i circuits cerebrals són els responsables primers d’aquestes funcions fonamentals, d’assegurar la supervivència i la reproducció de l’organisme? Aquesta pregunta va ser plantejada formalment fa tan sols un parell d’anys per dos neurocientífics de renom mundial, Joseph LeDoux i Dean Mobbs. En abril del 2016, van organitzar un congrés a la New York University, on un grup de pensadors i científics debateren aquest assumpte. I fruit del congrés es publicà un número especial de la revista Current Opinion in Behavioral Neuroscience on els autors d’aquest blog foren convidats a escriure un article sobre l’evolució dels circuits cerebrals de la supervivència i la reproducció.¹

Una anàlisi de les conductes de supervivència i reproducció permet classificar-les en dos grans tipus. D’una banda, les conductes motivades o dirigides a objectius (goal-directed behaviours), i d’altra les conductes de defensa, fugida o evitació de riscs. Aquesta entrada la dedicarem al primer tipus, a les respostes a estímuls atractius, els reforçants naturals, que desencadenen conductes apetitives amb una fase d’aproximació (la recerca de l’objecte de desig) i una de consumació (menjar, beure, copular...). La base neural d'aquestes conductes es va aclarir en gran mesura gràcies als experiments de James Olds i Peter Milner, que als anys 1950 van implantar elèctrodes crònicament (és a dir, els van deixar implantats durant molt de temps) a determinats centres cerebrals de rates. Abaixant una palanca, un paradigma clàssic d'aprenentatge instrumental, la rata accionava un interruptor que feia passar corrent per l’elèctrode, estimulant-se a si mateixa artificialment les neurones del centre nerviós en qüestió, cosa que es coneix com a autoestimulació cerebral. Quan els elèctrodes estaven situats a determinats centres de l’encèfal, les rates arribaven a mostrar taxes d’autoestimulació de més de tres cops de palanca per segon continuadament durant minuts, fins que quedaven exhaustes. Els autors pensaren, amb certa raó, que havien trobat els centres cerebrals del plaer: si un animal s’autoestimula molt activament una zona del cervell és perquè segurament li agrada, sent plaer en fer-ho.

Els experiments d’Olds i Milner consistiren a implantar elèctrodes (representats com un llamp groc) que, quan eren activats, estimulaven artificialment els axons i neurones propers. Si els elèctrodes es posicionaven prop de l’anomenada via tegmentoestriatal, axons dopaminèrgics que connecten el tegment del mesencèfal i l’estriat ventral, els animals donaven mostres que l’estimulació els provocava plaer. De fet, si se’ls donava l’oportunitat, s’autoestimulaven activament abaixant una palanca de forma compulsiva.

Amb els anys, aquestes dades donaren lloc al que es coneix com la hipòtesi dopaminèrgica del reforç i la motivació. De fet, es va comprovar que les rates d’Olds i Milner mostraven les màximes taxes d’autoestimulació quan els elèctrodes estaven implantats a llocs per on transcorren les fibres dels sistemes dopaminèrgics tegmentoestriatal i mesolímbic. Es tracta d’axons que connecten neurones dopaminèrgiques del tegment del mesencèfal (àrea ventral tegmental i substància negra) amb l’estriat ventral dels hemisferis cerebrals, concretament el nucli accumbens i el tubercle olfactori (també hi ha projeccions dopaminèrgiques al còrtex prefrontal). El gran efecte reforçant, i per tant addictiu, de les drogues agonistes de la dopamina, com ara les amfetamines i la cocaïna, són proves addicionals del paper d’aquestes vies dopaminèrgiques en les conductes apetitives, la motivació i les seues patologies (com ara l’addicció). Per tot això es considera demostrat un paper primordial de l’activació de les vies neurals dopaminèrgiques tegmentoestriatals, i per tant de la dopamina en l'àmbit de l’estriat ventral, en les respostes apetitives cap a estímuls reforçants naturals.

Tots els vertebrats estudiats tenen centres dopaminèrgics tegmentals que projecten al telencèfal subcortical (el nucli accumbens o centres equivalents). I per tant, pensem que aquesta característica és un tret ancestral dels vertebrats. Gràcies a aquest circuit, els vertebrats (inclosos els humans) ens procurem l’accés als estímuls reforçants que constitueixen objectes de desig, a la consecució dels quals dediquem molts esforços.

Ens plantegem ara la qüestió de quins estímuls són reforçants (plaents) i per què ho són. La resposta a totes dues qüestions és que són reforçants tots aquells estímuls que són capaços d’activar o potenciar les vies dopaminèrgiques tegmentoestriatals. Els reforçants naturals serien aquells estímuls que provoquen l’activació de les neurones dopaminèrgiques sense necessitat de cap aprenentatge previ: així ens sentim instintivament atrets (cerquem i ens procurem) aliments, beguda i temperatura de confort (busquem la fresca quan fa calor, i l’escalfor quan fa fred). I sexe, és clar, parelles sexuals. Els estímuls d’aquesta mena suposadament acaben per estimular les neurones de l’àrea ventral tegmental provocant l’alliberament de dopamina en l’estriat ventral i, com a conseqüència, se’ns fan necessaris. Podríem dir que en som addictes. Dir que som addictes al menjar sembla una cosa absurda. I no obstant això, pensem-ho bé. Quant de temps podem passar sense menjar? Segurament dies. Però a penes tres o quatre hores després d’un àpat ja sentim la necessitat de buscar-ne més, de menjar. Si, per alguna raó estranya, la gent del nostre entorn ens impedira l’accés al menjar durant unes quantes hores més, no trigaríem molt a comportar-nos com ionquis, deixaríem l’educació de banda i mentiríem, furtaríem o fins i tot agrediríem per una mica de menjar. 

Aquesta addicció natural ens assegura la motivació per fer tota mena d’esforços per tal d’aconseguir allò que és realment important, allò que garanteix la nostra supervivència (homeòstasi tèrmica, energètica, hidrosalina) i la reproducció (sexe).

Depenen totes les conductes apetitives de les vies tegmentoestriatals? La resposta sembla que és no. Fa uns quants anys, al nostre laboratori de Neuroanatomia Funcional de la Universitat de València intentàrem trobar la base neural de l’atracció sexual a través de feromones en ratolins. Els mascles de ratolí produeixen i excreten amb l’orina quantitats immenses de proteïnes, les conegudes com a proteïnes urinàries principals o MUP (de l’anglès Major Urinary Proteins). Algunes d’aquestes MUP són produïdes pels mascles de forma depenent de la testosterona (els mascles castrats no les produeixen) i resulten molt atractives (reforçants fins i tot) per a les femelles de ratolí. Doncs bé, contràriament al que passa amb altres reforçants naturals, com el sabor dolç del sucre, l’atracció per feromones de mascle sembla independent de la via dopaminèrgica tegmentoestriatal. Les lesions de l’àrea ventral tegmental o l’administració de drogues antagonistes de dopamina en femelles de ratolí no disminuïen la seua apetència per feromones masculines. I les feromones activen, fonamentalment, nuclis de l’amígdala. L’amígdala no és, doncs, simplement el centre de la por (el centre de les emocions), com se’ns diu en tants llibres de text, sinó també un centre del plaer.

Des d’aquells experiments, i fins i tot abans, s’han publicat diversos articles que evidencien un paper de l’amígdala en el plaer i la satisfacció. És especialment cridaner i demostratiu, un article on s’usen tècniques d’optogenètica en ratolins.² Aquest mètode es basa a injectar un vector víric a un centre del cervell. Un vector víric és una eina biotecnològica (una càpsida vírica amb l’ADN que nosaltres decidim posar-li) mitjançant la qual aconseguim que determinades cèl·lules (que infectem experimentalment amb partícules víriques) expressen una proteïna coneguda com  a channelrhodopsin, o canalrodopsina. Es tracta d’una proteïna de membrana, semblant a la rodopsina (el pigment dels fotoreceptors dels nostres ulls) i, com aquesta, sensible a la llum. Quan la canalrodopsina és il·luminada amb llum del color adequat, absorbeix fotons i com a conseqüència canvia la seua conformació (la seua geometria tridimensional) i obre canals o porus molt menuts en la membrana de la cèl·lula, permetent així el pas d’alguns ions i excitant o inhibint la cèl·lula. Per tant, amb aquesta sofisticada tecnologia podem activar o inactivar a voluntat neurones de centres nerviosos concrets, il·luminant-les a través d’una fibra òptica implantada al cervell. Els autors de l’article que us explique, Garret D. Stuber i col·laboradors,³ usaren aquesta tècnica per controlar l’activitat de les neurones de l’amígdala basolateral de ratolins. Es tracta de neurones que projecten a l’estriat ventral i usen glutamat com a neurotransmissor (en lloc de dopamina). Si es permet que siga el mateix ratolí qui estimule aquestes neurones il·luminant-les a través d’una fibra òptica (una versió moderna de l’autoestimulació cerebral d’Olds i Milner mitjançant optogenètica), l’animal ho fa compulsivament. Per tant l’amígdala és part dels circuits del plaer o el reforç. Però si s’injecta una droga antagonista de la dopamina al nucli accumbens (una substància que bloqueja els receptors de dopamina), l’animal perd l’interès per autoestimular-se.

Infografia explicativa de l’ús de l’optogenètica per estudiar el paper de la projecció amigdaloestriatal en el reforç, tal com es descriu en el text (infografia en alta resolució al final). Autor: Hugo Salais-López. 

De la mateixa manera, si usant optogenètica s’inhibeixen (en lloc d’activar-les) les neurones de l’amígdala basolateral, l’animal deixa de consumir aigua ensucrada, una conducta apetitiva que es basa en un reforçant natural, el sabor dolç del sucre. Tot açò demostra que l’estimulació de la projecció des de l’amígdala basolateral a l’estriat ventral, l’anomenada via amígdaloestriatal, és reforçant. I que alguns estímuls com el sabor dolç del sucre, deuen el seu valor reforçant al fet que activen aquesta via. Aquest reforç és dependent per igual de la neurotransmissió del glutamat (via amígdaloestriatal) i de la dopamina.

D’aquests experiments podem treure dues conclusions importants. D’una banda, l’amígdala és un centre que participa tant en la generació de por⁴ com de plaer. De fet, parts diferents de l’amígdala i les seues projeccions estan implicades en cadascuna de les dues respostes. D’altra banda, els estímuls reforçants poden activar els mecanismes del plaer per dues vies diferents: activant directament la via tegmentoestriatal o activant l’amígdala basolateral, és a dir, la via amigdaloestriatal que també desencadena l’alliberament de dopamina en el nucli accumbens i provoca així la reacció de plaer. Sospitem que aquest mecanisme és el que actua per al reforç d’estímuls naturals, entre els quals estímuls de naturalesa social i/o sexual, com ara les feromones sexuals en els ratolins.

Un cas molt cridaner que evidencia aquest paper clau de l’amígdala en el plaer s’ha obtingut recentment en una pacient d’epilèpsia. En concret, es tracta d’una dona que tenia una epilèpsia de lòbul temporal de la qual l’aura (la sensació i premonició que anticipa una crisi epilèptica imminent) era magnífica: la sensació d’orgasme. Les proves de neuroimatge indicaren que la zona del cervell activada durant les crisis, responsable per tant de la joiosa premonició, era l’amígdala dreta⁵ i de fet es reproduïa la mateixa sensació si s’estimulava elèctricament aquest centre en la mateixa pacient [i]. Igualment, els estímuls eròtics⁶ i estímuls socials plaents de naturalesa ben diferent (com ara la veu de la mare per al seu fill preadolescent), activen l’amígdala i el nucli accumbens. Tot això suggereix que, com passa en els ratolins, l’activació de la via amigdaloestriatal és reforçant en la nostra espècie. I que el reforç dependent d’aquesta via té a veure amb estímuls socials i/o sexuals.

La major part dels reforçants naturals, però, no podem detectar-los a distància sense experiència prèvia. Per exemple, el sabor dolç del sucre no és previsible, ni el sabor salat d’un aliment qualsevol (per exemple, un mos de pernil).  Al llarg de la nostra experiència associem els reforçants naturals amb estímuls amb els quals coincideixen en el temps i l’espai. Per exemple, una llesca de pernil fa una olor característica i sempre, abans de menjar-la i mentre la mengem coincideixen el seu sabor i el seu aroma. Això fa que, després de tastar aquest aliment exquisit, no sols salivem en olorar-lo (recordeu com els gossos d'Ivan Pàvlov salivaven en sentir una campana associada al menjar), sinó que l'aroma mateixa ens resulta reforçant, plaent i atractiva. D’aquesta associació pavolviana depèn també la nostra supervivència: tot aquell estímul associat a un reforçant primari relacionat amb la nostra supervivència i reproducció, passarà a ser atractiu en convertir-se en un reforçant secundari. I l’esforç d’apropar-nos a aquests reforçants secundaris, per exemple l’aroma irresistible del pernil, ens guiarà cap al menjar.

On es produeix aquesta associació? Amb l’exemple que he donat, la resposta més probable és que siga a l’amígdala. Concretament a l’amígdala basolateral. De fet hi ha evidència clara del fet que els reforçants secundaris (estímuls neutres que esdevenen atractius per associació amb reforçants naturals) s’associen amb els reforçants primaris mitjançant plasticitat sinàptica a l’amígdala basolateral. De la mateixa manera que l’aprenentatge emocional clàssic, la por condicionada [ii], l’associació d’un premi amb estímuls predictors d'aquest produïda a l’amígdala provoca respostes d’atracció condicionada amb un gran valor adaptatiu.

Així doncs, l’amígdala és el centre clau per a la supervivència i la reproducció. No és d’estranyar, per tant, que l’amígdala medial, un dels seus nuclis, siga un node important de la coneguda com la xarxa sociosexual cerebral, un conjunt de nuclis profusament interconnectats, rics en cèl·lules sensibles a esteroides sexuals i altres hormones que gestionen les respostes sexuals, afiliatives, agressives i les conductes parentals. L’amígdala és, doncs, el cor del cervell, on rauen les respostes instintives que asseguren la nostra supervivència i la nostra reproducció.  Podríem dir que la resta de l’encèfal és en certa mesura accessòria, donat que tot, la percepció, la cognició, les emocions, la memòria... tot està supeditat a ser capaços de sobreviure i de reproduir-nos.

Parafrasejant Woody Allen hauria de dir allò de “Ahhh, l’amígdala! És el meu segon òrgan preferit”.

BIBLIOGRAFIA

1. Martínez-Garcia, F. i Lanuza, E. 2018. Evolution of vertebrate survival circuits. Current Opinion in Behavioral Sciences 2018, 24:113–123.
2. Stuber, G.D. et al. "Excitatory transmission from the amygdala to nucleus accumbens facilitates reward seeking". Nature 2011, 475:377-382.
3. LeDoux, Joseph. 1999. The Emotional Brain. The Mysterious Underpinnings of Emotional Life. Simon & Schuster.
4. Chaton, L. et al. "Localization of an epileptic orgasmic feeling to the right amygdala, using intracranial electrodes". Cortex. 2018 Jul 31. pii: S0010-9452(18)30230-2. doi: 10.1016/j.cortex.2018.07.013.ç
5. Abrams, D.A. et al. "Neural circuits underlying mother’s voice perception predict social communication abilities in children". Proc Natl Acad Sci U S A 2016, 113:6295-6300.
6. Namburi, P. et al. "A circuit mechanism for differentiating positive and negative associations". Nature. 2015 Apr 30;520(7549):675-8. doi: 10.1038/nature14366.