Sobre l'epigenètica

En primer lloc, deixeu-me introduir aquest espai. República neurocientífica neix gràcies a la iniciativa d'Enciclopèdia Catalana de crear Divulcat. Aquí intentaré escriure sobre diversos temes neurocientífics com l'epigenètica del cervell, les cèl·lules mare, troballes notòries en el camp i sobre altres temes, com la política científica. Comencem, doncs; espero que ho gaudiu!

En primer lloc, m'agradaria vertebrar un dels temes sobre els quals pivotarà aquest blog: l'epigenètica com a mecanisme mitjançant el qual el nostre ambient ens influeix. L'epigenètica és la ciència que estudia els canvis que regulen l'expressió dels gens, si es transformen en proteïnes o no, procés que no comporta la modificació de la seqüència del genoma. Són mecanismes dels quals totes les nostres cèl·lules disposen per decidir quin grup de proteïnes es troben disponibles en cada moment. Els mecanismes epigenètics són essencials per entendre què som i com som. Per exemple, totes les nostres cèl·lules venen d'una única cèl·lula original: la fusió de l'òvul i l'espermatozoide, que genera l'embrió. Aquesta primera cèl·lula serà capaç de transformar-se, posteriorment, en entitats tan diferents com una neurona, una cèl·lula del cor o un limfòcit. I com pot ser que tingui aquesta capacitat si totes les resultants venen d'aquesta única cèl·lula i, per tant, tenen un mateix genoma? Doncs perquè per ser una neurona o qualsevol altre tipus de cèl·lula activa uns grups determinats de gens, i en desactiva d'altres. Tot i tenir el mateix genoma, el mateix llibre d'instruccions, cada tipus cel·lular llegeix només els capítols que necessita llegir.

Els mecanismes epigenètics són tres, que es defineixen segons quina "entitat" cel·lular regulen. Per una banda, tenim les modificacions de l'ADN, el mecanisme més estudiat, que es basa en l'addició de grups químics de metil sobre bases de la seqüència del genoma. Aquesta modificació permet apagar gens determinats de manera molt duradora, fins i tot heretable, o més temporal. Un exemple clàssic de regulació epigenètica heretable el trobem en un episodi ben fosc de la història de la humanitat com és la Segona Guerra Mundial. Quan la guerra arribava al final, les tropes nazis van imposar un embargament dels transports d'aliments als Països Baixos, de tal manera que la població d'aquell país va patir una desnutrició greu. Aquest episodi és conegut com la fam hivernal neerlandesa. Durant l'hivern que va anar des del novembre del 1944 fins a l'alliberació del país, el maig del 1945, la manca d'aliments va tenir greus conseqüències sobre la població, especialment sobre les dones embarassades. El que es va poder observar va ser que els nens nascuts de dones que havien patit la manca d'aliments durant l'últim trimestre de l'embaràs eren més petits que la resta en néixer. Aquest efecte –previsible, perquè l'últim és el període gestacional de major creixement fetal– no es va produir en el cas dels nens de dones que havien patit la fam durant el primer trimestre d'embaràs. Però el més sorprenent va ser quan la comunitat científica i la mèdica es van adonar que, malgrat que tots els nens van rebre una nutrició similar en néixer, els nadons que havien sigut més petits mantenien una alçada i un pes menors durant tota la seva vida, mentre que els nens nascuts de mares amb desnutrició al primer trimestre eren més propensos a patir obesitat durant l'etapa adulta. S'havia instaurat, doncs, una mena de "memòria" al seu genoma per "programar-los" per a la resta de la seva vida. Quan es va buscar la base científica d'aquest fet es va poder observar com els patrons epigenètics de metilació de l'ADN estaven alterats a causa de la desnutrició materna.

A part de la metilació de l'ADN, un segon mecanisme epigenètic és la modificació de les histones. L'ADN és una llarga cadena que necessita ser protegida i empaquetada per encabir-se dins del nucli de les nostres cèl·lules. Aquest empaquetament resultarà en la formació dels cromosomes, com a entitats de màxima compactació. Doncs bé, les bases dels cromosomes són els anomenats nucleosomes. Els nucleosomes es troben formats per un nucli proteic, l'octàmer d'histones, i 1,7 voltes d'ADN. Aquest octàmer d'histones és la diana de diverses proteïnes que, mitjançant l'addició de grups químics, relaxarà o incrementarà l'empaquetament de l'ADN de la regió. Perquè l'ADN sigui capaç de ser traduït a proteïnes, requereix que moltes altres proteïnes s'uneixin a la seqüència, i per a això necessiten espai. Modificant el nivell d'empaquetament es pot activar o reprimir un gen determinat.

L'últim mecanisme epigenètic, el més desconegut, és el dels ARN no codificants. Com hem anat definint al llarg de l'article, l'epigenètica regula la traducció dels gens a proteïnes. L'ADN primer es copia en una molècula anomenada ARN codificant, que sortirà del nucli per fer la proteïna. Però només un petit percentatge del nostre ADN (un 5% aproximadament) segueix aquest patró. La resta s'havia anomenat genoma fosc o brossa, ja que es pensava que no servia per a res. Avui dia sabem que una gran part d'aquest 95% restant genera unes molècules d'ARN que no es transformaran en proteïna, l'anomenat ARN no codificant, però que són essencials per regular l'ARN que sí que acabarà sent el motlle per crear proteïnes amb funció cel·lular. Aquestes partícules d'ARN no codificant són una família de molècules molt gran i difícil d'estudiar, capaç de regular la traducció de proteïnes mitjançant diversos mecanismes. El més clàssic seria mitjançant la capacitat d'una part d'aquest ARN d'unir-se al codificant i degradar-lo. N'existeix, però, de molts tipus, i tot just comencem a entendre les seves funcions tan complexes.

Cada dia descobrim més i més exemples on la regulació epigenètica és essencial. I no només en la salut, sinó també en la malaltia. Hi ha malalties en les quals l'epigenètica té una gran importància, com per exemple el càncer. També hi ha malalties, com la síndrome de Rett, que, tot i que són causades per una mutació, aquesta mutació es produeix en un gen que codifica per a una proteïna amb funció epigenètica. Comencem a acumular evidències que ens indiquen la importància de la desregulació epigenètica en malalties com l'Alzheimer i el Parkinson, així com en altres situacions com l'addicció a drogues d'abús i la depressió, entre d'altres. Tenim un món per descobrir, però gràcies als avenços en la tecnologia necessària i a l'empenta de la comunitat científica, els fàrmacs epigenètics estan cridats a revolucionar el tractament de malalties humanes. Cal dir que l'epigenètica també ens obre la porta a la medicina personalitzada, ja que es podrà, gràcies a aquesta branca de la ciència, definir subconjunts de pacients d'acord amb les característiques particulars de la malaltia o la seva capacitat de resposta a tractaments determinats.

Lectura recomanada:

Delgado-Morales, Raül; Romá-Mateo, Carlos (2018). La epigenética. Cómo el entorno moldea nuestros genes. Barcelona: RBA Coleccionables. "Los Desafíos de la Ciencia".

Crèdit de la imatge: Arek Socha